M1 STIS
Sciences, Techniques et ingénierie de la santé
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NF KappaB : Suppresseur de tumeur ou oncogène ?
Réponse cellulaire à l'oncogène Ras
Membrane et récepteur Fas dans l’apoptose induite par le cisplatine
Régulation du gène suppresseur de tumeur p53
- Les protéines de la famille p53
- Les protéines de la famille ASPP
- Régulation de p53 par les protéines de la famille ASPP
Nouveaux composants dans la signalisation de la maladie de Parkinson
Liens externes :
Réponse cellulaire à l'oncogène Ras
III Le mécanisme de mort cellulaire :
En réponse aux dommmages de l’ADN, les cellules eucaryotiques activent un réseau de signalisation complexe pour arrêter le cycle cellulaire et faciliter la réparation de l’ADN. Ce réseau de signalisation a traditionnellement été divisé en deux voies majeures de protéines kinases, une médiée par ATM via Chk2, et l’autre médiée par ATR via Chk1. Quelques interférences existent entre les voies ATM/ChK2 et ATR/Chk1, particulièrement quand l’une des deux voies est partiellement ou totalement déficiente. Néanmoins, apparement, les voies ne montrent qu’un chevauchement fonctionnel partiel en réponse aux formes particulières de dommages de l’ADN. La voie ATM/Chk2 répond primairement aux cassures double-brin, alors que la voie ATR/Chk1 est activée par des lésions d’ADN encombrantes, et suivant un collapsus de la fourche de réplication durant la phase S.
La protéine p53 est un effecteur majeur en aval des voies déclenchées par les dommages de l’ADN. Dans les cellules normales, la signalisation dépendante de p53 aboutit à un arrêt en G1, principalement réalisé par l’intermédiaire d’une augmentation transcriptionnelle de p21. De plus, p21 apparait aussi jouer un rôle dans le maintien du point de contrôle G2 après une irradiation aux rayons gamma. Si la détérioration de l’ADN est étendue, cependant, alors les voies dépendantes de p53 ciblent la cellule endommagée et la pousse vers de la mort cellulaire programmée via les voies intrinsèque et extrinsèque. La plupart des cellules tumorales montrent des destructions spécifiques dans la voie de p53, menant à la perte sélective du point de contrôle G1. Ces cellules sont alors entièrement dépendantes des points de contrôle intra-S et G2/M pour maintenir leur intégrité génômique en réponse aux dommages de l’ADN.
En contraste avec l’activation spécifique des dommmages de l’ADN de Chk1 et Chk2, la voie de p38 est une voie générale activé par le stress, qui répond à des stimuli cellulaires variés, incluant les cytokines, l’hyper-osmolarité, et l’irradiation aux UV. Fornace et ses collaborateurs ont rapporté que l’activité de p38 est importante pour le fonctionnement du point de contrôle G2/M dans les fibroblastes immortalisés et les cellules HeLa, suivant l’exposition aux UV. Manke, en 2005, a trouvé que MK2 est un effecteur critique, en aval de p38, nécessaire pour les points de contrôle du cycle cellulaire induit par les UV, et dans les cellules U2OS.
L’utilisation de l’ARN interférence dans des fibroblastes embryonnaires murins, permit à Manke de montrer que la voie de stress p38MaPK/MK2 est activée en réponse à la cisplatin, la doxorubicin, et les camptothecin, des agents génotxiques communément utilisés, et que sa fonction de point de contrôle du cycle cellulaire est essentielle dans les déficitaires en p53. Il a montré égalment que Chk1 et MK2 sont activés indépendament l’un de l’autre.
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