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Sciences, Techniques et ingénierie de la santé

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NF KappaB : Suppresseur de tumeur ou oncogène ?

III Signalisation :

NF-kB est activé par de nombreux stimuli, incluant les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α), les mitogènes de cellules T et B, les bactéries, les lipopolysaccharides, les virus, les protéines virales et les phénomènes de stress cellulaires (UV, radiations, agents thérapeutiques).

Il existe trois voies d’activation de NF-kB. La première, la voie classique, est déclenchée en réponse aux infections virales et microbiennes ou à la présence de cytokines pro-inflammatoires qui activent le complexe IKK, conduisant à phosphorylation de IkB puis à sa dégradation. Cette voie qui cible principalement les dimères p50/RelA et p50/c- Rel, dépend de l’activité de IKKβ. L’activation de la voie classique est essentielle pour l’immunité innée et est responsable de l’inhibition de l’apoptose sous certaines conditions. La voie classique de NF-kB consiste en la dégradation de p100 en p52, libérant ainsi p52 qui contient les dimères de NF-kB qui conduisent à une réponse transcriptionnelle distincte de celle induite par la voie alternative. Dans la voie classique de NF-kB, IKKβ est nécessaire et suffisant à la fois pour la phosphorylation de IkBα sur la Ser32 et la Ser36, et pour la phosphorylation d’IkBβ sur la Ser19 et la Ser23. D’autre part, IKKα pourrait médier la phosphorylation d’IkBα et apparaitrait comme jouant un rôle crucial dans la réponse transcriptionnelle de la voie classique.

La seconde voie, la voie alternative, mène à l’activation sélective des dimères p52/Rel B par l’induction du « processing » de la protéine précurseur p100. Cette voie est déclenchée par certains membres de la famille des cytokines TNF, la famille des TNF ou du ligand CD40 via l’activation sélective des homodimères IKKα par la kinase NF-kB. La voie alternative est importante pour le développement des organes lymphoïdes secondaires et pour la réponse immunitaire adaptative. La voie alternative dépend uniquement de la sous- unité IKKα qui déphosphoryle p100 et induit son « processing » inductible en p52. La voie alternative est activée par un membre de la super famille des TNFR, tandis que la voie classique est activée par un plus large éventail de récepteurs.

Du fait de la dégradation d’IkBα et du « processing » p100 qui régulent différentes populations de dimères de NF-kB, la voie classique et la voie alternative régulent des lots ou groupes (= sets) distincts de gènes cibles.

La troisième voie de signalisation est classée comme atypique par son indépendance à IKK, et est activée par les UV ou la doxorubicine, lesquels causent des dommages de l’ADN. Les UV induisent la dégradation d’IkBα via le protéasome, mais les résidus sérines cibles sont localisés au sein du cluster C-terminal, qui est reconnu par la kinase activée p38. Le stress oxydatif induit également l’activation de NF-kB via la phosphorylation de IkBα. Les différents hétérodimères de NF-kB se lient à des promoteurs spécifiques pour initier la transcription d’un large éventail de gènes. Les cellules cibles de NF-kB sont les cytokines, les chemokines, les molécules d’adhésions et les régulateurs de l’apoptose et de la prolifération cellulaire.

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