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Identification de nouveaux composants dans la voie de signalisation de la maladie de Parkinson

Introduction :

La maladie de Parkinson (PD), maladie neurodégénérative, se caractérise par une dégénérescence des neurones dopaminergiques présents dans la substance noire, pars compacta, et par agrégation des protéines dans les corps de Lewy. La mort des neurones dopaminergiques altère la balance des neurotransmetteurs dans le striatum, où la dopamine joue un rôle de régulateur. L’absence de dopamine entraîne une inhibition de la motricité, une rigidité musculaire (résistance à la réalisation des mouvements), une akinésie (rareté, lenteur et difficulté à initier des mouvements), une perturbation posturale (voûté) et une dyskinésie liée au principal traitement par la lévodopa (L-DOPA). 5% des cas de la maladie de Parkinson seraient dus à une mutation génétique. Six gènes ont été découverts et seraient impliqués dans la maladie : α-synuclein, Parkin, PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1), DJ-1, leucine rich repeat kinase 2 (LRRK2), ATP13A2. Les mutations sur les gènes codant pour α-synuclein, LRRK2 et ATP13A2 seraient la cause des formes dominantes autosomales de Parkinson. Les mutations sur les gènes codant pour Parkin, PINK1 et DJ-1 seraient la cause des formes récessives autosomales de Parkinson.

Figure 1 : Classification des gènes mutés dans le Parkinsonisme | AR-JP, autosomal-recessive juvenile-onset Parkinson’s disease; HtrA2, HtrA serine peptidase 2; LRRK2, leucine-rich repeat kinase 2; PD, Parkinson’s disease; PINK1, PTEN-induced putative kinase 1; PTEN, phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10; TRAP1, tumour necrosis factor receptor-associated protein 1; UCH-L1, ubiquitin C-terminal hydrolase L1; UPS, ubiquitin proteasomal system.

La perte de protéines fonctionnelles due à la forme récessive autosomale serait liée au dysfonctionnement mitochondrial, à l’accumulation de protéines anormales, détériorées par le stress oxydatif. La mutation du gène codant pour Parkin se trouve dans 50% des malades. Ces derniers supportent correctement le traitement de la L-DOPA en revanche ils n’ont pas de corps de Lewy. Les patients atteints d’une mutation sur le gène PINK1 sont difficiles à diagnostiquer car leurs phénotypes restent inchangés, et réagissent également bien au traitement. PINK1 et le gène sauvage DJ-1 auraient un rôle de protection mitochondriale des cellules vis-à-vis du stress. Ils auraient également un rôle neuroprotecteur vis-à-vis du stress oxydatif. La dégénérescence des neurones dopaminergiques est due à un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, le complexe I de cette chaîne est inhibé. Des facteurs environnementaux, comme le MPTP et la roténone, sont responsables de cette inhibition. Ce dernier entraîne un stress oxydatif. PINK1 protège contre ce stress par la phosphorylation de la protéine chaperonne TRAP1 qui joue un rôle important dans la régulation de l’activité protéasique de HtrA2. Le rôle de PINK1, Parkin, DJ-1 est clairement démontré, ils jouent un rôle protecteur contre le stress oxydatif.

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