M1 STIS

Sciences, Techniques et ingénierie de la santé

Navigation :

Liens externes :

Réponse cellulaire à l'oncogène Ras

IV La protéine Notch 3 :

Poulson décrivit pour la première fois des embryons auquels il manquait la fonction de Notch en 1937, faisant référence à eux comme « une sorte de monstre sans espoir ». Un demi-siècle plus tard il devient clair à quel point les molécules Notch-like sont importantes dans le développement, et la découverte qu’une maladie débutant tard, le CADASIL, est causée par des mutations dans NOTCH3 suggère ces protéines peuvent avoir des rôles chez l’adulte. Le gène Notch code pour un récepteur de 300 kDa, et en dépit du fait que les mutations de Notch sont connues depuis des décennies, il y a toujours de nombreux aspects de la structure et de la fonction de ce récepteur et de ces ligands trans-membranaires qui restent énigmatiques.

La voie de Notch est un mécanisme de signalisation intracellulaire hautement conservé. Elle est activée par interaction de ligands transmembranaires de la famille de Jagged (Jagged1 et Jagged2) et de Delta (Delta-like 1, 3 et 4) avec les récepteurs Notch (Notch1 à 4) exprimés sur les cellules adjacentes.

Les récepteurs sont synthétisés en tant que protéines précurseurs, qui sont clivés dans l’appareil de Golgi par une convertase furin-like au site S1 (ﬁgure 2). Ce clivage, qui s’effectue durant la maturation du récepteur génère deux sous-unités non covalement associées (Nec et Ntm). La signalisation est initiée par la liaison du ligand aux répétitions EGF-like, qui induit un second clivage au site S2 par la metalloprotease ADAM. Ce second clivage aboutit à un intermédiaire de Ntm courte durée de vie, il est déclenché par l’endocytose de Nec avec le ligand par la cellule exprimant ce dernier. Le troisième clivage se produit au site S3, situé à l’intérieur du domaine transmembranaire et est médié par la γ-secretase qui libère NCID. NCID transloque dans le noyau et se lie au facteur de transcription CSL. Cette interaction mène à l’activation transcriptionnelle par le déplacement des corépresseurs (HDAC, SHARP, CIR et SMRT) ainsi que par le recrutement simultané de co-activateurs ce qui inclue MAML et BBP/p300.

Figure 2 : Schéma du mécanisme d’activation de Notch 3, protéine présente dans une large variété de tissus

Page précédente | Accueil | Chapitre suivant