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Réponse cellulaire à l'oncogène Ras

I L'oncogène Ras :

La transformation néoplasique est causée par de multiples altérations génétiques successives, parmi lesquelles l’activation oncogénique des gènes de Ras semble être une des étapes critiques. Les proto-oncogènes Ras codent pour une famille de petites protéines liant le GTP qui sont chargées de la transduction des signaux mitogéniques à partir de la surface cellulaire. L’ampliﬁcation des gènes de Ras et des allèles mutés de Ras (constitutivement actifs) est fréquemment observée dans une large variété de tumeurs, suggèrant que les signaux de croissance transmis par Ras sont cruciaux pour la tumorogénèse. Alors que la forme normale de Ras, dite sauvage, réalise la transduction de signaux mitogéniques en réponse aux stimuli extra-cellulaires, Ras activé transmet aux cellules des signaux de croissance d’une manière constitutive. Le rôle clé de Ras activé dans l’avancement de la transformation oncogénique a été établie par de nombreuses études. Dans des systèmes de culture cellulaire in vitro, tout comme dans des modèles animaux, les gènes de Ras activés peuvent coopérer avec d’autres altérations génétiques pour mener à la transformation cellulaire. De plus, il a été constaté que les gènes de Ras sont activés dans une variété de tumeurs induites par des carcinogènes, et qu’ils participent probablement à l’initiation de la transformation néoplasique. L’activité transformante de Ras activé dépend de son intéraction avec de multiples effecteurs en aval, ceux-ci font l’intermédiaire entre les différents aspects de l’oncogénèse. Un des effecteur en aval de Ras, le mieux caractérisé, est Raf-1. L’intéraction entre Ras et Raf-1 mène à l’activation séquentielle de MEK1 et MEK2, et de ERK1 et ERK2. Les ERKs activés ont été montrés comme faisant la promotion de la prolifération cellulaire dans les cellules tumorales.

Dans des cellules primaires (early passage) de rongeurs et d’humains, cependant, la conséquencee de l’activation de Ras seule est quelque peu différente. L’expression de Ras activé est initialement mitogénique, mais peut éventuellement causer un arrêt permanent du cycle cellulaire en G1 quand l’activation est soutenue pendant quelques jours. Cet arrêt n’est phénotypiquement de la sénescence réplicative observée dans des cellules primaires late passage, indiquant que Ras oncogénique induit la sénescence prémature dans des cellules primaires early passage autrement proliférantes. La sénescence prémature induite par Ras est accompagnée par l’accumulation d’inhibiteurs du cycle cellulaire, tels que p53, p21waf1, p16INK4A, et/ou p19ARF ; par une expression décrue de cyclin A, et par une activité kinase réduite de cdk2, toutes ces caractéristiques étant en concordance avec l’arrêt de croissance. La capacité de Ras à induire la sénescence prémature repose sur la voie des MAPKs Raf-1/MEK/ERK qui fait aussi l’intermédiaire pour la prolifération cellulaire. Wang et Sun ont montré que p38 agissait un amont de MEK pour faire l’intermédiaire de l’expression de p16INK4A induite par Ras et la sénescence. Sous l’effet de l’activation par Ras, MEK stimule successivement l’activité de kinases activant p38 : MKK3 et MKK6, aboutissant à l’induction de l’activité de p38. L’activation constitutive de p38 par MKK3 ou MKK6 actif est suffisant pour induire la sénescence prémature. De plus, Ras échoue à provoquer la sénescence quand l’activité de p38 est inhibé, suggérant un rôle essentiel de p38 dans l’induction de la réponse sénescente. Ces découvertes indiquent que la voie de p38, quand elle est activée par Ras, peut limiter le potentiel transformant de Ras dans les cellules primaires par induction de la sénescence prémature.

Cette capacité de Ras à induire l’arrêt de cycle, aussi bien que la prolifération et la transformation a amené Deng à s’intéresser aux mécanismes potentiellement responsables de la commutation de la spéciﬁcité du signal de Ras. À l’aide de lignées cellulaires exprimant inductiblement HarasV12 en réponse à la doxycycline, il a montré que la force de l’expression de Ras détermine le type de réponse déclenchée dans la cellule. Une activité modérée de Ras favorise la prolifération et la transformation, alors qu’un fort signal de Ras induit la sénescence prémature. La réalisation d’expériences complémentaires a permis d’observer qu’une faible activité de Ras stimule la voie MEK-ERK mais pas la voie MKK3/6-p38. Au contraire, une activité soutenue de Ras induit une stimulation plus importante, ce qui aboutit à l’activation de la voie MKK3/6-p38 et à un accroissement de l’expression de p16INK4A. Ces données fournissent un mécanisme moléculaire par lequel ras muté peut avoir des effets opposés sur la prolifération dans les mêmes cellules.

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